La nueva temporada viene cargada de cambios. Los fans de la serie recordaran que al final de la 3ª temporada Foreman abandonaba el hospital y House despedía a Chase, provocando la renuncia de Cameron. Tras el abandono de todos sus pupilos House tendrá que empezar la temporada con nuevos ayudantes. 5 nuevos actores formarán esta vez parte de su equipo. Olivia Wilde, Kal Penn, Peter Jacobson, Anne Dudek y Edi Gathegi han sido las nuevas caras incorporadas a las grabaciones de la serie y participarán en los primeros 8 capítulos de la temporada. El doctor House, fiel a su estilo, renunciará a sus modales y su pasotismo le hará no aprender si quiera el nombre de sus nuevos pupilos, por lo que se dirigirá a ellos numerándolos.
¿Qué pasa entonces con Foreman, Chase y Cameron? Foreman trabaja en otro hospital en la nueva entrega, dirigiendo a su propio equipo. Chase, por su parte, terminará volviendo a ser contratado por Cuddie, pero sin estar a las órdenes de House. Se desconoce que pasará con Cameron que, hasta que Cuddie vuelve a llevarse consigo a Chase, trabajará con éste en otro hospital.
