La serie en esta temporada nos presenta a un Doctor Mateo más humano que por primera vez entrará en crisis, una Adriana que abandona el trabajo de profesora para centrarse en su carrera política y un San Martín del Sella que vivirá una pequeña revolución con la llegada de alguno de los nuevos personajes.
Una de las nuevas caras de la serie es Anna Castillo que interpreta a Sara, la atractiva niñera de la hija de Carol y Mario. Ella, se enamora de Nico, que sigue acosando sin descanso a Adriana, e intenta seducirlo.
Lorenzo (Ferran Rañé) es el nuevo policía que llega a San Martín del Sella y que viene a cambiar la tranquila vida de Alfredo, su compañero. A sus 55 años, Lorenzo está a punto de jubilarse y tiene un concepto diferente de cómo hacer cumplir la ley. Conoce a la tía Juana y se enamora de ella, sin embargo, la tía de Mateo no se lo va a poner nada fácil...
Roberto (Rafael Amaya) es el nuevo y sexy cura del pueblo: Compartirá piso con Mateo y se convertirá en algo más que un amigo. Muy atractivo y divertido, las mujeres de San Martín le adorarán pero los hombres no tanto.
En esta nueva temporada cambian algunos de los tradicionales escenarios de la serie. Se modernizan o ganan protagonismo: la taberna de Tom, la peluquería o el despacho de la alcaldesa, la casa de Mateo, ahora transformada en piso compartido y la casa de Carol, donde la nueva niñera cuidará de su bebé.
La vuelta de la serie protagonizada por Gonzalo de Castro y Natalia Verbeke iniciará un nuevo duelo de audiencias con Aída (Telecinco). En su último enfrentamiento, la balanza se inclinó del lado de la serie de Telecinco. La cuarta temporada de Doctor Mateo promedió un 12.8% y 2.427.000 espectadores frente al 16.6% de media (3.162.000 televidentes) que reúne Aída en este curso.
